天啟三年，張皇后懷孕了，客氏心想機會來了，便將張皇后宮中的下人一律換成她的心腹，在侍候張氏的時後粗手粗腳。終於有一天，一個宮女給張氏捶背的時候故意用勁過猛，結果造成張皇后流產。蕌
在暗害張皇后的同時，客、魏二人還把毒手伸向張皇后的父親張國紀，想以此牽扯張皇后，廢掉張皇后而立魏忠賢的侄子魏良卿的女兒為皇后。於是他們便在宮中造謠說張皇后是被張國紀收養的一個在逃殺人犯的女兒。她的父親實際上是汪洋大盜孫二。朱由校聽說了之後居然信以為真，不辨黑白就下旨革去了張國紀的爵祿，勒令他會老家養老，但熹宗並未動張皇后。他似乎對張皇后還存有一些夫婦之情。熹宗不想客氏等人傷害張皇后，也不想張皇后傷害他的這些心腹。所以往往是在兩者之間保持沉默。
本來熹宗朱由校的身體很健康，二十歲剛出頭，從沒得過病，可是不知什麼原因，從天啟六年開始，身體卻日漸虛弱起來，臉和身上都出現了浮腫。到了天啟七年，竟病倒在床，時常發高燒，浮腫加重，飯量也大減，說話有氣無力，朝野上下惶惶不安。這時，京師傳出了魏忠賢預謀篡位的謠言，鬧得滿城風雨。張皇后憂心忡忡。熹宗生病之後，臥病在床，張皇后每天不分早晚親自照料。大概出於良知的發現，自天啟七年朱由校性格發生了某些細微的變化。他開始注意他周圍的人，對張皇后的態度也漸漸轉變了。
張皇后雖然也只是個二十幾歲的年輕女子，但作為天下之母，她還是很有政治頭腦的。她清醒地認識到，面對複雜的形勢，必須沉著冷靜，當務之急是解決皇位的繼承問題，絕不能使客、魏的篡位陰謀得懲。如今，朱由校的病眼看無望再起，又無子嗣，張皇后就想到了朱由校同父異母的弟弟信王朱由檢。遵照「兄終弟及」的慣例，信王是可以名正言順地繼承皇位的，況且他素有賢名，能當此大任。於是，張皇后就對病中的朱由校提起了信王，說他可以托付大事，朱由校點頭同意。這時候魏忠賢等人時刻守在宮殿內外以防不測。為了防止他們發動政變，突然篡權，張皇后勸說朱由校馬上召見信王，但由於客、魏防範太嚴未能成功。後來她終於找到一個機會，偷偷地安排信王和熹宗見面。在張皇后的機密安排下信王來到乾清宮，見到了他的哥哥。看到哥哥全身浮腫、氣息奄奄，很是難過。朱由校強打起精神說：「我弟將來要成為堯舜一樣的君主，你要好好照顧你的嫂子。」信王聽說皇帝要傳位給他，還百般推辭，這時張皇后從簾後走出來，急聲說道：「皇叔千萬不要再推辭，現在正是國家最危險的時候，你一定要擔起國家社稷的大任。」蕌信王只是伏地叩頭不敢回聲。接見結束後，張皇后叮囑他多加保重，隨時注意事態變化。朱由校昏昏庸庸過了20餘年，只有接見信王確定繼位人是他做的惟一一件明白事。在這件事中張皇后起了十分關鍵的作用。信王朱由檢也正是在她的鼓勵之下，才鼓起勇氣入宮繼位的。天啟七年八月二十二日，朱由校駕崩，張皇后馬上傳旨，命人迎信王入宮，同時向天下宣告信王繼承大統。次日，朱由檢登基，張皇后才放下心來。張皇后憑借自己的機敏果斷，完成了一件力定社稷的驚人之舉。
朱由檢登基後，對張皇后十分的尊敬，封張皇后為懿安皇后，尊養於宮中。崇禎十七年﹝1644年﹞，以李自成為首的農民軍攻陷北京之後，崇禎帝眼見國破家亡，派人將兒子送出宮外之後，返回後宮親手砍殺了公主，然後令後后妃們自盡，自己則帶著太監王承恩到煤山上自縊而亡。但是，對於皇嫂張皇后的下落卻沒有記載。以至於幾百年來，後世史家對張皇后的下落問題一直眾說紛紜，成為明末清初的一大歷史謎案。
有關熹宗張皇后的下落，大致有這麼幾種說法。據趙士錦的《甲申紀事》記載，張皇后最終是投降了李自成的起義軍。張皇后因為屢次力勸昏庸的熹宗，保全被魏忠賢迫害的大臣。民間對張皇后的看法也很不錯。在農民起義軍中的聲望也很高，李自成稱其為後宮賢主，據說李自成的起義軍攻入北京城之後，軍師曾經命令義軍不可傷害張皇后。他們進宮之後，遇到沒來的及逃走的張皇后，讓宮女扶之上座，並派專人護衛。張皇后感激之下，就投降了李自成的義軍。後來，在李自成兵敗撤退之時沒了下落。但是，也有史家對此說提出了異議。趙士錦雖然是明清易代的當事人之一，書中記載大都是自己的耳聞目睹。但是，他作為一名亡明官員，在城破之後，就被李自成的起義軍關押，所以，張皇后投降的事情並非其親眼所見。所以後人很快就對他的這種說法，提出了異議。認為熹宗張皇后「嚴正有丈夫氣」，不可能屈膝投降滅亡自己的起義軍。
還有一種說法說，張皇后在城破之後，被李自成的義軍殺死，這一說法來自王源的《居業堂集》中的記載。書中稱：「河南尉氏人王大本為義軍將領，攻克北京後王與其他四人共同俘獲了懿安皇后，有人對皇后不遜，王大本大怒：這是一代國母，怎能胡來？當即抽刀將皇后殺死，使其雖死卻未受辱。
此外，還有說法認為，張皇后沒有投降義軍，而是化妝逃出了北京城。據谷應泰的《明史紀事本末》、計六奇《明季北略》、談遷《國榷》等書記載。崇禎帝在義軍攻破京城之際，派人到張皇后的住所，勸她自裁。但張皇后沒有這麼做。而是趁著宮中大亂之機，用一件破衣服蒙了頭，逃入了成國公府。據說後來還有人見過從宮中逃出來的張皇后。
這些說法哪些才是真實的呢？我認為根據當時的形勢和張皇后的個性，她最大的可能就是自盡了。據賀宿《懿安事略》記載，起義軍攻入京城後，「宮中鼎沸，後聞變自縊」。在周同谷《霜猿集》中也記載說「西安張孟堅從賊入宮，親見後死，曾為予言之。」此外，在官方正史《明史》、《清史稿》等書中也認為張皇后是在城破之際自縊身亡，並且記載了清朝入城之後，將其合葬於熹宗德陵的經過。不過這也是猜測。也許只有等到日後考古發掘熹宗德陵的那一天，這個歷史謎案才能有一個最終的定論。
在中國古代，皇帝為天下至尊，富有四海，為了把這江山傳給自己的子孫後代，所有皇帝都希望自己能子孫滿堂，人丁興旺。為了確保皇帝有子嗣，中國古代的皇帝都廣納嬪妃。周代的制度是:「天子後六宮，三夫人，九嬪，二十七世婦，八十一女御。」在明代，皇后以下則有皇貴妃、貴妃、九嬪、才人、婕妤、美人、昭容、選侍、淑女等。其中淑女為最末等，初選入宮即為淑女。俗話說:「後宮佳麗三千。」如果僅僅計算皇帝的妻妾們，當然沒有這麼多，但如果加上可以隨時為皇帝所驅使的宮女們，這個數目就遠遠不止三千了。據記載，明朝末年，內廷宮女多達9000人。這些宮女大多數可能一輩子也沒見過和自己近在咫尺的皇帝，他們只是默默地做著自己的雜役，直至老死宮中。
明朝吸取了前朝外戚干政的教訓，嚴格控制後族的勢力，因此明朝的皇后多為小家碧玉，來自民間。據《明史·后妃傳》記載，朱元璋於洪武元年修纂《女訓》，作為管理后妃的「家法」。在后妃的遴選上，為防範朝中權臣與後宮勾結，規定「凡天子、親王之後、妃、宮嬪，慎選良家女為之，進者弗受，故妃、後多采之民間」。而且偏重於選擇清貧之家的女子，試圖以此輔佐皇帝去節儉勤政。後族爵位雖高，卻基本沒有實權。朱元璋還在宮內掛了一塊紅牌，上面鐫刻著警戒妃嬪不能亂政的話。而明代歷代的皇帝也一向對此嚴加防範。
那麼，明朝是怎樣確定這些妃嬪的「最高領導人」——皇后呢？
明代選后妃的制度十分規範，逐級加以篩選淘汰。第一步是「海選」。每當皇帝到了大婚年齡時，皇宮都會派遣宦官到全國各地挑選年齡在十三到十六歲之間的少女，從中選出5000名由皇家支付路費，由父母在規定的時間內送到京城進行第二輪選拔。第二輪選拔時，宦官們選擇一個較大場地，把少女每百人排成一行，按年齡大小排序，一番察看後，把那些過於高矮胖瘦的少女淘汰。